Κωνσταντίνος Πουλημένος
Επικεφαλής Μονάδας Κλινικών Μελετών, Ιατρικό Τμήμα
Roche Hellas
1. Εισαγωγή
Ως Κλινική Έρευνα ορίζουμε γενικά την έρευνα η οποία πραγματοποιείται σε ανθρώπους και είναι με τέτοιο τρόπο σχεδιασμένη ώστε να αποκτήσουμε περισσότερη γνώση για την ανθρώπινη φυσιολογική λειτουργία και/ή τις αιτίες των ανθρωπίνων ασθενειών καθώς και τις θεραπείες τους. Διέπεται δε από παγκοσμίως αποδεκτές και ιδιαίτερα αυστηρές επιστημονικές, δεοντολογικές και ηθικές αρχές.
Η Κλινική Έρευνα αποτελεί το μοναδικό εγκεκριμένο τρόπο δημιουργίας και ανάπτυξης νέων φαρμάκων μέσω των Κλινικών Μελετών (ή και Δοκιμών). Οι Κλινικές Μελέτες σχεδιάζονται έτσι ώστε να απαντήσουν σε ένα επιστημονικό και/ή ιατρικό ερώτημα σχετικά με ένα φάρμακο το οποίο προορίζεται για την θεραπεία ενός συγκεκριμένου πληθυσμού και για μία συγκεκριμένη ασθένεια.
Ο ορισμός των Κλινικών Μελετών βρίσκεται στην Ευρωπαϊκή Νομοθεσία 2001/20EC και ουσιαστικά από αυτόν προκύπτουν τα δύο βασικά στοιχεία τα οποία πρέπει να χαρακτηρίζουν μια Κλινική Έρευνα ώστε να ‘ονομαστεί’ Κλινική Μελέτη.
Ο ορισμός στην Ευρωπαϊκή Νομοθεσία εν συντομία αναφέρει ότι η Κλινική Μελέτη είναι μια Έρευνα στην οποία συμμετέχουν ασθενείς και περιλαμβάνει ένα ερευνητικό προϊόν. Ο ορισμός αναφέρει επίσης και ποιος πρέπει να είναι ο βασικός στόχος της Κλινικής Μελέτης. Και αυτός δεν είναι άλλος από το να αποδείξουμε ότι το ερευνητικό προϊόν (ή θεραπευτική αγωγή) είναι αποτελεσματικό και ασφαλές στους ανθρώπους.
2. Ιστορική Αναδρομή
Η πρώτη καταγεγραμμένη ιστορικά αναφορά πίσω από τον σχεδιασμό Κλινικών Μελετών μας πηγαίνει στο 500 Π.Χ. σε αναφορές της Βίβλου και συγκεκριμένα το Βιβλίο του Δανιήλ όπου εκεί ο Βασιλιάς Ναβουχοδονόσωρ είχε δώσει διαταγή στους αυλικούς του να σιτίζονται μόνο με το βασιλικό κρέας και κρασί μία διατροφή που πίστευε ότι θα τους κρατούσε σε καλύτερη φυσική κατάσταση. Πολλοί όμως νέοι συμπεριλαμβανομένου του Δανιήλ αρνήθηκαν και προτίμησαν να τρώνε μόνο λαχανικά και να πίνουν μόνο νερό. Ο βασιλιάς το δέχτηκε να το ακολουθήσουν για 10 ημέρες. Στο τέλος της 10ης ημέρας του πειράματος οι νέοι αυτοί εμφανίστηκαν πιο σοφοί και σε καλύτερη φυσική κατάσταση από τους υπόλοιπους και έτσι ο βασιλιάς τους επέτρεψε να συνεχίσουν αυτή την διατροφή. Η Βίβλος λοιπόν παρουσιάζει μία πρώτη συγκριτική μη ελεγχόμενη Μελέτη που δυνητικά οδήγησε σε ‘αποφάσεις’ σχετικά με την δημόσια υγεία. Η ιδέα λοιπόν να συγκρίνουμε αποτελέσματα ώστε να βγάλουμε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα θεραπειών (στην περίπτωση αυτή μιας δίαιτας) ήταν γνωστή πριν από περισσότερα από 1000 έτη.
Η πρώτη σωστά τεκμηριωμένη Κλινική Μελέτη πραγματοποιήθηκε από τον Σκώτο γιατρό JamesLindο οποίος θεωρείται από τους περισσότερους ο ‘πατέρας’ των Κλινικών Μελετών καθώς ήταν αυτός που εισήγαγε την έννοια της ομάδας ελέγχου στα πειράματα του (δηλαδή διαπίστωσε ότι για να έχει σωστή σύγκριση θεραπειών θα πρέπει να συγκρίνει όμοια με όμοια). Δίκαια θεωρείται ο πρώτος σύγχρονος κλινικός ερευνητής. Το 1747, κατά τον πόλεμο της Αυστριακής Διαδοχής, οι μακροχρόνιες πλεύσεις προκάλεσαν μαζικές ασθένειες ναυτικών από σκορβούτο. Ο Lindεπέλεξε και χώρισε 12 ασθενείς σε έξι ομάδες και έδωσε στην καθεμία μια καθορισμένη δίαιτα, που περιλάβανε τροφές που εθεωρούντο εκείνη την εποχή χρήσιμες για το σκορβούτο (μηλίτη, μπύρα, βιτριόλι, θαλασσινό νερό, ζυμαρικά με σκόρδο και μουστάρδα, και εσπεριδοειδή). Οι ναυτικοί στους οποίους χορηγούνταν εσπεριδοειδή ανέρρωναν μετά από μία εβδομάδα πειραματισμού και κάποιοι από αυτούς ήταν σε θέση να εργαστούν. Η 20η Μαΐου γιορτάζεται ως η παγκόσμια ημέρα Κλινικών Mελετών.
Ο Frederick Akbar Mahomed, ο οποίος εργαζόταν στο Guy’sHospitalτου Λονδίνου συνέβαλε σημαντικά στην ανάπτυξη των Κλινικών Μελετών. Μελέτησε σε Κλινικές Μελέτες και τεκμηρίωσε την διαφορά της νεφρογενούς από ιδιοπαθή υπέρταση. Περιέγραψε χαρακτηριστικά γνωρίσματα του σφυγμού πίεσης σε ασθενείς με υψηλή αρτηριακή πίεση, καθώς και σε άτομα με αρτηριοσκλήρυνση λόγω γήρανσης. Συνέβαλε σε μια σειρά από άλλες προόδους στην ιατρική περίθαλψη, συμπεριλαμβανομένης της μετάγγισης αίματος. Τέλος ήταν ο πρώτος που ξεκίνησε συλλογή δεδομένων από άλλους ιατρούς κάνοντας εισαγωγή στην έννοια της πολυκεντρικής Μελέτης.
3. Ταξινόμηση Κλινικών Μελετών
Διακρίνονται δύο βασικές κατηγορίες Κλινικών Mελετών. Οι Παρεμβατικές και οι Μη Παρεμβατικές.
Ο ορισμός της Παρεμβατικής Μελέτης σύμφωνα με την Υπ. Απόφ. ΔΥΓ3/89292, ΦΕΚ Β1973/31-12-2003 άρθρο 2 α είναι κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο και αποβλέπει στην ανακάλυψη ή την επαλήθευση των κλινικών, φαρμακολογικών και/ ή άλλων φαρμακοδυναμικών δράσεων ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων και/ ή στον εντοπισμό τυχών ανεπιθύμητων ενεργειών ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων και/ή στη μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων. Κάθε τέτοια Μελέτη έχει στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας και /ή της αποτελεσματικότητας των υπό μελέτη φαρμάκων.
Οι Μη Παρεμβατικές Μελέτες σύμφωνα με την Υπ. Αποφ. ΔΥΓ3/89292, ΦΕΚ Β1973/31-12-2003 (άρθρο 2) πρέπει να πληρούν τις παρακάτω προϋποθέσεις: α) το φάρμακο ή τα φάρμακα συνταγογραφείται ως συνήθως, δηλαδή σύμφωνα με τους όρους που προβλέπονται στην άδεια κυκλοφορίας β) η ένταξη σε συγκεκριμένη θεραπευτική στρατηγική δεν αποφασίζεται εκ των προτέρων από πρωτόκολλο Μελέτης, αλλά καθορίζεται από την τρέχουσα ιατρική πρακτική γ) η απόφαση για τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος διαχωρίζεται σαφώς από την απόφαση για τη συμμετοχή του ασθενούς στη Μελέτη δ) στους ασθενείς δεν εφαρμόζονται επιπρόσθετες διαδικασίες διάγνωσης ή παρακολούθησης ε) για την ανάλυση των συλλεγομένων δεδομένων εφαρμόζονται επιδημιολογικές μέθοδοι.
Ένας άλλος τρόπος ταξινόμησης των Κλινικών Μελετών είναι σύμφωνα με τον σκοπό που εξυπηρετούν. Συνήθως διακρίνουμε τις εξής κατηγορίες μελετών:
1. Εκτίμησης Θεραπειών
– Νέες προσεγγίσεις (Χειρουργικές, Ακτινοθεραπευτικές κτλ)
– Νέοι συνδυασμοί Φαρμάκων
2. Μεθόδων Πρόληψης Ασθενειών
3. Διαγνωστικές
4. Ποιότητας Ζωής (κυρίως για χρόνιες παθήσεις ή μετεγχειρητικά – μεταθεραπευτικά)
4. Φάσεις Κλινικών Μελετών
Η έρευνα και η ανάπτυξη ενός φαρμάκου είναι μια μακροχρόνια και δαπανηρή διεργασία η οποία μπορεί να διαρκέσει από 10-15 χρόνια. Από τα 10.000 μόρια που σχεδιάζονται στο εργαστήριο μόνο το ένα (1) θα καταλήξει ως νέο φάρμακο στο εμπόριο και στην διάθεση των ασθενών. Μόλις ταυτοποιηθεί ένα υποψήφιο μόριο στο εργαστήριο, υποβάλλεται σε αυστηρή προκλινική δοκιμασία (στο εργαστήριο ή και σε πειραματόζωα) ώστε να αξιολογηθούν οι χημικές, βιολογικές και τοξικολογικές του ιδιότητες (το πόσο επιβλαβές είναι). Αν τα αποτελέσματα είναι θετικά, το μόριο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε πρόγραμμα Κλινικής Μελέτης οι φάσεις του οποίου αναφέρονται παρακάτω.
Φάση I, που απαντά στο ερώτημα πως επιδρά το νέο φάρμακο στον άνθρωπο, γίνεται εκτίμηση της ασφάλειας, ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ο προσδιορισμός ανεπιθύμητων ενεργειών. Πραγματοποιείται σε μικρό αριθμό συνήθως υγειών εθελοντών (20-80) και έχει μικρή διάρκεια (περίπου 1 έτος).
Φάση II, που απαντά στο ερώτημα πως επιδρά το νέο φάρμακο στον ασθενή και αν έχει αποτελεσματικότητα η θεραπεία στη νόσο, γίνεται επιβεβαίωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων & της ασφάλειας του δοσολογικού σχήματος. Πραγματοποιείται σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών (100-300) και έχει μεγαλύτερη διάρκεια (περίπου 2-4 έτη)
Φάση III, που απαντά στο ερώτημα αν είναι η νέα θεραπεία καλύτερη από την κλασσική. Γίνεται επίσης επιβεβαίωση της ασφάλειας δοσολογικού σχήματος, ή γίνεται διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια κ.α.). Πραγματοποιείται σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών (>500) και έχει μεγαλύτερη διάρκεια (περίπου 2-5 έτη ή περισσότερο)
Φάση IV, οι οποίες έχουν το ρόλο διερεύνησης παραμέτρων του φαρμάκου οι οποίες παρακολουθούνται και καταγράφονται, αφού το φάρμακο έχει ήδη εγκριθεί από τον αντίστοιχο Οργανισμό Φαρμάκου και διατεθεί στην αγορά.
5. Σχεδιασμός Κλινικών Μελετών
Ο βασικός στόχος του σχεδιασμού της Κλινικής μελέτης είναι να εξαλειφθεί η προκατάληψη/μεροληψία (bias)(δηλαδή μια δοκιμασμένη θεραπεία μπορεί να ευνοείται ή να προτιμάται έναντι άλλης). Μερικά από τα βασικά στοιχεία του σχεδιασμού της Κλινικής μελέτης που μπορούν να απαλείψουν την μεροληψία είναι τα παρακάτω:
1. Τυχαιοποίηση( Κατανομή -τοποθέτηση ασθενών που είναι αποτέλεσμα τυχαίας διαδικασίας)
Η εκ των προτέρων γνώση της ομάδας στην οποία πρόκειται να κατανεμηθεί ο ασθενής, επηρεάζει την απόφαση του ερευνητή (bias) σχετικά με το αν θα τον συμπεριλάβει ή όχι στη Μελέτη. Οι ασθενείς με την τυχαιοποίηση έχουν ίδια πιθανότητα να πάρουν την μία είτε την άλλη θεραπεία. Επιπλέον διασφαλίζουμε ότι οι συμμετέχοντες στις συγκρινόμενες ομάδες έχουν τα ίδια αρχικά χαρακτηριστικά (baseline characteristics) και οι συγκρινόμενες ομάδες έχουν εξομοιωθεί ως προς όλους τους παράγοντες εκτός από εκείνον που πρόκειται να αξιολογηθεί.
2. Τυφλοποίηση
«Τυφλή» είναι η μέθοδος εκείνη κατά την οποία η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη. Η εκ των προτέρων γνώση από πλευράς του ερευνητή ή του ασθενή της θεραπείας που θα λάβει μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένα συμπεράσματα.
Μπορούμε να έχουμε τυφλοποίηση
· Του ασθενή
o Στις κλινικές δοκιμές όπου το άτομο δεν γνωρίζει σε ποια ομάδα θεραπείας βρίσκεται (μονά - τυφλές) υπάρχει ακόμη ο κίνδυνος για υποκειμενικές εκτιμήσεις από μέρους των θεραπευτών.
· Του ερευνητή
o Διασφαλίζεται η αμεροληψία
· Του κλινικού και του ασθενή
· Του στατιστικού
o Καλύτερη εγκυρότητα των αποτελεσμάτων
· Και των τριών (ασθενή, ερευνητή, στατιστικού)
Όταν η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη στους ασθενείς, αλλά γνωστή στους ιατρούς, τότε η Μελέτη καλείται «μονά-τυφλή» (single-blindstudy).
‘Οταν η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη τόσο στους ασθενείς όσο και στους ιατρούς, τότε η Μελέτη καλείται «διπλά-τυφλή». Σε μια «διπλά-τυφλή» Μελέτη, η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης αποκαλύπτεται μόνον όταν υπάρχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή όταν ολοκληρωθεί η Μελέτη.
Υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι δυνατόν να επιτευχθεί τυφλοποίηση, καθώς οι διαφορές στις θεραπευτικές παρεμβάσεις είναι προφανείς (πχ χειρουργική παρέμβαση έναντι της φαρμακευτικής για την αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου, ογκολογία κτλ)
Χρήση εικονικού φαρμάκου (placebo)
Ορισμός εικονικού φαρμάκου:
α) Φάρμακο, το οποίο χορηγείται σε ασθενή με σκοπό περισσότερο την ψυχολογική του στήριξη και την ανακούφιση παρά τη θεραπεία της ίδιας του της πάθησης
(β) αδρανής ουσία σε σύγκριση προς την οποία δοκιμάζεται η χρήση μιας άλλης (π.χ. φαρμάκου) σε ελεγχόμενες συνθήκες εργαστηρίου
Η χρήση ενός εικονικού φαρμάκου μερικές φορές είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη τυφλοποίησης σε μια Κλινική Μελέτη και είναι επομένως ένα σημαντικό εργαλείο στον σχεδιασμό της . Για παράδειγμα, αν έχουμε μια Κλινική Μελέτη που θέλει να συγκρίνει 2 φάρμακα που έχουν διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή, δηλαδή ένα είναι μια κάψουλα, και το άλλο είναι ένα δισκίο, τότε ο μόνος τρόπος για να γίνει αυτό είναι να εισαγάγουμε τη χρήση εικονικού σκευάσματος.
3. Ομάδα ελέγχου (control)
Ο στόχος της εισαγωγής της ομάδας ελέγχου είναι να παρέχει ένα πρότυπο για τη μέτρηση της αποτελεσματικότητας ή/και της ασφάλειας του υπό έρευνα φαρμάκου. Δεν χρησιμοποιούν όλες οι Κλινικές Μελέτες μια ομάδα ελέγχου. Στις ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες όπου ακολουθείται ένα αυστηρό πρωτόκολλο και συγκρίνονται θεραπείες οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου συνήθως λαμβάνουν ένα ενεργό φάρμακο που είναι κατά το πλείστον το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο εμπορικό φάρμακο ή λαμβάνουν εικονικό φάρμακο σαν θεραπεία σύγκρισης.
Στις μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου δεν υπάρχει θεραπεία σύγκρισης συνήθως αναφερόμαστε στις μη παρεμβατικές κλινικές μελέτες.
6. Αρχές Κλινικών Μελετών
Για την προώθηση των γνώσεων μας στην ιατρική, είναι υποχρεωτική η εξισορρόπηση μεταξύ προστασίας των ανθρωπίνων δικαιωμάτων του ατόμου που λαμβάνει μέρος σε μία Κλινική Μελέτη και της κοινωνικής ανάγκης για νέες θεραπείες. Η Κλινική έρευνα και οι κλινικές μελέτες διέπονται από παγκοσμίως αποδεκτές και ιδιαίτερα αυστηρές επιστημονικές, δεοντολογικές, ηθικές αρχές καθώς επίσης και διεθνείς και τοπικές νομοθεσίες στις οποίες όλοι όσοι απασχολούνται με τις κλινικές μελέτες επιβάλλεται να τηρούν.
‘Όλα τα παραπάνω διασφαλίζονται με μία σειρά οδηγιών και κατευθυντήριων γραμμών όπως:
Διακήρυξη του Ελσίνκι: Η διακήρυξη αυτή θέτει τις ηθικές αρχές που θα πρέπει να γίνονται σεβαστές από τους ιατρούς όταν διεξάγουν ιατρική έρευνα με ανθρώπους ή ανθρώπινο υλικό. Ανάμεσα στις βασικές αρχές της Διακήρυξης αυτής είναι:
1. το καθήκον του ιατρού σε μια ιατρική έρευνα να διασφαλίσει την ζωή, υγεία, ιδιωτική ζωή και αξιοπρέπεια των ανθρώπινων υποκειμένων της έρευνας του.
2. ο σχεδιασμός και εφαρμογή πειραματικών διαδικασιών με την χρήση ανθρώπινων υποκειμένων θα πρέπει να παρατίθεται ξεκάθαρα σ’ ένα ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα πρέπει να υποβάλλεται σε ανεξάρτητη επιτροπή βιοηθικής για αξιολόγηση.
3. οποιαδήποτε έρευνα με ανθρώπινα υποκείμενα διεξάγεται μόνο όταν αποδειχθεί ότι η έρευνα αυτή θα έχει οφέλη για τα άτομα του πληθυσμού της έρευνας
4. γίνεται ειδική πρόνοια για λήψη ενημερωμένης συγκατάθεσης από τους συμμετέχοντες σ’ ένα ερευνητικό πρόγραμμα, με ιδιαίτερη έμφαση σε άτομα που δεν είναι σε θέση να δώσουν την συγκατάθεση τους (ανήλικοι, άτομα με ειδικές ανάγκες)
Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP): Πρόκειται για μια σειρά εγγράφων και οδηγιών, όπου αναφέρονται οι υποχρεώσεις όλων όσων συμμετέχουν σε Κλινική έρευνα. Το ICH-GCPείναι ένα διεθνές ηθικό και επιστημονικό ποιοτικό πρότυπο που αφορά στο σχεδιασμό, στη διεξαγωγή, στη καταγραφή και στην ανακοίνωση δεδομένων, πειραμάτων σε ανθρώπους.
Ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα που πιθανόν επηρεάζουν την απόφαση ενός ασθενή να συμμετέχει σε μια Κλινική Μελέτη είναι το κατά πόσο και με ποιον τρόπο διασφαλίζεται η ασφάλεια και τα δικαιώματα του κατά την συμμετοχή του. Μία από τις πιο σημαντικές παραμέτρους είναι ότι ο ασθενής θα πρέπει πρώτα να έχει ενημερωθεί από τον ιατρό του για όλες τις πληροφορίες της Μελέτης (δικαιώματα, σκοπός Μελέτης, διάρκεια, απαιτούμενες Διαδικασίες, συνδέσμους Επικοινωνίας) όπως αυτές αναφέρονται στο Έντυπο Συγκατάθεσης και να έχει το χρόνο να αποφασίσει στην συνέχεια ελεύθερα για την συμμετοχή του αλλά και να αποσυρθεί όποτε το θελήσει καθώς η συγκατάθεση του δεν αποτελεί κατά κανένα τρόπο δέσμευση.
Η τήρηση όλων των αρχών και της νομοθεσίας διασφαλίζει τα δικαιώματα των ασθενών.
Στην Ελλάδα σύμφωνα με την Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292, ΦΕΚ Β1973/31-12-2003 οι Κλινικές Μελέτες (Δοκιμές) εγκρίνονται από τον ΕΟΦ υπό την προϋπόθεση ότι έχει γνωμοδοτήσει θετικά η Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας (Ε.Ε.Δ.).
7. Οφέλη από την Διεξαγωγή Κλινικών μελετών
Τα οφέλη από την διεξαγωγή Κλινικών μελετών είναι πολλαπλά για τους ασθενείς (ταχεία πρόσβαση σε νέες θεραπείες, βελτίωση θεραπευτικής αντιμετώπισης διαφόρων παθήσεων, περισσότερες θεραπευτικές επιλογές, αναβάθμιση της ποιότητας ζωής) την Οικονομία και το Εθνικό Σύστημα Υγείας (εισροή επενδύσεων στην Ελλάδα, νέες θέσεις εργασίας σε τομείς υγείας, συμμετοχή στις διεθνείς εξελίξεις της έρευνας, επιδημιολογικά στοιχεία με Ελληνικά δεδομένα) και για τους Ιατρούς –Ερευνητές (δυνατότητα συμμετοχής στην Κλινική ανάπτυξη νέων φαρμάκων, απαντήσεις σε επιστημονικά ερωτήματα, διεύρυνση γνώσεων, αύξηση εμπειρίας, ειδικά σε νέους επιστήμονες & ερευνητές).
Βιβλιογραφία
· ROTHMAN KJ. Epidemiology. An introduction, Am. J. Epidemiol. (2002) 156 (2): 188-190.
· ROTHMAN KJ. Modern epidemiology. 1st ed. Little Brown & Co, Boston, 1986
· Principles of Clinical Research, Di Giovanna I and Hayes G (eds). Institute of Clinical Research, Wrightson Biomedical, Petersfield, 558 pp, 2001.
· Collier R. Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial. CMAJ. 2009; 180:23-24
· WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI. Ethical principles for medical research involving human subjects. WMA, Inc, October 2013 (amendment)
· Morgan S., et al. The cost of drug development: A systematic review. Health Policy. 2011; 100: 4-17
· Woodcock J., et al. Role of Postmarketing Surveillance in Contemporary Medicine. Annu. Rev. Med. 2011; 62:1-10
· Verweij J. Clinical Trials in Drug Development: a minimalistic approach. Curr. Opin. Oncol. 2012; 24:332-337
· Directive 2001/20/EC April 2001, 2005/28 April
· Υπ. Απόφ.ΔΥΓ3/89292/31.12.2003
· ICH (step 4) May 1996, CPMP/ICH/135195/Step 5 –July 1996
